První objevování oblasti zálivu Evropany začalo v 1542 a vrcholilo v roce 1775 mapováním celé oblasti, ovšem první usedlíci byli podstatně staršího data. Vesměs původní obyvatelé amerického kontinentu, předchůdci pozdějších cestovatelů ze Španělska a Portugalska, se usadili v okolí zálivu a později byli známí jako Ohlone people - což znamená v jazyce indiánského kmene Miwok západní lidé. V roce 1769 objevil seržant Jose Ortega přístupovou cestu do zálivu (La Boca del Puerto) a v roce 1776 se datuje konec předevropského osídlení této oblasti, jinými slovy, podařilo se zabrat a ovládnout území, což proti skoro bezbranným domorodcům nebyl zas takový problém. Ostatně, je všeobecně znám osud většiny Indiánů, původních to obyvatel Severní Ameriky. Tak začala nová epocha v dějinách západního pobřeží především díky španělským dobyvatelům a proto také na pozůstatky jejich existence narazíte poměrně často, hlavně v architektuře. Roku 1869 přijel do San Francisca vůbec první vlak a v roce 1870 se stalo desátým největším městem v USA.
V poměrně rušné historii, která je poznamenána zlatou horečkou, demonstracemi a děním okolo 2.světové války, jsou důležitá také dvě data: roku 1906 došlo k prvnímu velkému zemětřesení a následnému zničujícímu požáru a celkem nedávno, 17.října 1989, k dalšímu, které dosáhlo 7.1 Richterovy stupnice. Není se čemu divit, protože velká část Kalifornie je geologicky velmi nestálá oblast a záchvěvy půdy jsou tu celkem běžné, což koneckonců dokazuje loňské velké zemětřesení s epicentrem na polovině cesty ze San Francisca do Los Angeles. Své místo má také období tzv.beatnické generace v 50.-60. letech, které hodně ovlivnilo život a budoucnost města. Bohužel, některé protagonisty tehdejší free populace můžeme dnes potkat na ulici, kde žebrají a jsou z nich homeless. V San Frenciscu bylo také natočeno spousta filmů např. Skála, Svatby podle Marry a nebo také úspěšný seriál Čarodějky. Ve filmech se často zapojoval i most Golden Gate